En 1525 los capitanes españoles Juan Pérez Dardón, Sancho de Barahona y Bartolomé Becerra, bajo el mando de Pedro de Alvarado, conquistaron la provincia de Chiquimula de la Sierra.
Entre 1550 y 1560 fue fundada la villa de Yzquipulas por Juan Pérez Dardón, quien trajo consigo esclavos de origen maya-chortí y maya-payaquí de otras regiones de la Provincia de Chiquimula de la Sierra.
Este sería el segundo sitio de comercio más importante del departamento de Chiquimula. En 1552 se construyó una carretera que conectó a la villa de Yzquipulas con la villa de Chiquimula, la cual tenía sesenta y tres kilómetros de longitud y cuatro metros de ancho.
Además, se construyó una delegación que estaba a cargo de soldados españoles, que tenía cinco cañones.
Para inicios del XVIII, Esquipulas era una de las comunidades españolas más numerosas, según el libro de bautizos, con una población de 198 personas. Un siglo después, la comunidad española alcanzaba los ochocientos cincuenta y un habitantes, un 30% de la comunidad total del departamento de Chiquimula. La población aumentó debido a la atracción que causó la fertilidad de los valles de este municipio.
